梅澹然是李贄好友梅國楨的女兒。因梅國楨的關係，李贄與梅澹然大概是在萬曆十六年（1588年）之後認識，這是在李贄削髮為僧之後。梅澹然堪稱李贄的知音，性貞靜，解禪理，精擅於刺繡。她早年喪夫，年輕守寡，結識李贄時不過二十多歲，因信佛而經常向李贄請教。其後梅澹然削髮為尼，以示其信佛之心堅定不移。兩人的「交往」是明代一宗受熱議的公案。

梅澹然的父親梅國楨（1542-1605年），字客生，號衡湘，湖北麻城人。隆慶元年（1567年）舉人，萬曆十一年（1583年）進士。李贄於萬曆九年（1581年）到黃安，在梅國楨中進士前就已與他結識。梅國楨有六個女兒，梅澹然排第三。她十五歲嫁給劉守有的三子劉承禧，可惜未過門，劉承禧已夭亡。梅澹然年輕守寡並開始在家帶髮修行，在家設尼庵，名叫「繡佛精舍」，一同修行的還有她的妹妹及姑姑等梅家幾位女眷。梅澹然向李贄問學，主要是通過書信往來。

向李贄問學的女子不只梅澹然一人。在李贄的心目中，這些女子都是現世的觀音菩薩。但他最推崇的是梅澹然。李贄在《焚書‧卷四‧豫約》中寫道：「梅澹然是出世丈夫，雖是女身，然男子未易及之，今既學道，有端的知見，我無憂矣。雖不曾拜我為師，⸺彼知我不肯為人師也，⸺然已時時遣人走三十里問法，余雖欲不答，得乎？彼以師禮默默事我，我縱不受半個徒弟於世間，亦難以不答其請。故凡答彼請教之書，彼以師稱我，我亦以澹然師答其稱，終不欲犯此不為人師之戒也。嗚呼！不相見而相師，不獨師而彼此皆以師稱，亦異矣！」

在這段話中，李贄否認自己接受弟子，當然也包括女弟子，所以纔沒有把梅澹然看作自己的弟子；但他又明確地告人們，他與梅澹然互相以「師」相稱。同時，李贄還補充了一句，說自己之所以要稱梅澹然為師，是因為梅澹然已經削髮為尼了。可見，李贄與梅澹然，互相以「師」相稱，而又囿於禮教之束縛，長期通信卻很難見上一面。他們之間精神之戀的意緒，正是在多次通信後萌發和產生。

萬曆二十七年（1599年）春，李贄在南京作〈卻寄〉詩四首，給遠在麻城的梅澹然：

一回飛錫下江南，咫尺無由接笑談。

卻羨婆須蜜氏女，發心猶願見瞿曇。

持鉢來歸不坐禪，遙聞高論卻潸然。

如今男子知多少，盡道官高即是仙。

盈盈細抹隨風雪，點點紅妝帶雨梅。

莫道門前車馬富，子規今已喚春回。

聲聲喚出自家身，生死如山不動塵。

欲見觀音今汝是，蓮花原屬似花人。

詩中「婆須蜜氏女」似指梅澹然，他盛讚梅澹然貌美如花而心地純潔善良，猶如出淤泥而不染的蓮花。此詩明說觀音，暗寫澹然。從全詩看，李贄與梅澹然有着極深摯的情誼，梅澹然想見到李贄，而李贄也很想念這位異性知己。

萬曆二十七年（1599年）夏，李贄回到闊別數載的麻城龍潭。此間恐有與梅澹然相會之事，致使輿論譁然。當時男尊女卑之風猶在，男女受受不親的觀念仍存，兩人的精神交往亦不容於當時社會，認為有違「男女大防」之舉，遭惡意誹謗。

萬曆二十八年（1600年），馬經綸在〈與當道書〉寫下「卓吾不能安其身於麻城，聞檄被驅，狼狽以避。……緣麻城人以異端禍惑世目之，以宣淫誣之耳。」李贄因此不得不離開麻城，隱藏到河南商城的黃檗山中。此年冬天，被明神宗革職為民的前御史馬經綸，從北京通縣趕赴河南商城探訪李贄。次年（1601年）春二月，馬經綸將李贄接到北京通縣家中居住。又過了一年，在1602年，明神宗下詔逮捕李贄，李贄最終遭迫害慘死獄中。在此期間，他再也未能與梅澹然見面、論學。不久，梅澹然也去世了，年僅三十七歲。

李贄與梅澹然確有一種精神之戀的微妙意緒，但這種關係是一種很純潔的關係，是一種共同的精神追求，這是道學家所不能理解的。坊間造出謠言說李贄「宣淫」，這恰恰證明了假道學之士的道德淺陋和心靈卑濁。