李贄後半生結識了許多志同道合的友人，其中著名作家公安「三袁」與李贄結下了深厚友情。公安「三袁」指湖北公安縣袁氏三兄弟：袁宗道（1560-1600年）、袁宏道（1568-1610年）、袁中道（1570-1623年）。這三兄弟因是公安縣人，他們主張的文學流派便稱為「公安派」。三袁當中雖然袁宏道少李贄41歲，但因他提出的「性靈說」文學主張，與李贄創設的「童心說」最為投緣。

萬曆十八年（1590年），李贄因避黃麻地方官的迫害而離開龍潭，漫遊至公安縣。袁氏兄弟得知後，便至荒村野廟尋訪李贄。對此，袁中道〈柞林紀譚〉中有詳細記載：「柞林叟，不知何許人，遍遊天下，至於郢中，常提一籃，醉遊市上，語多癲狂。庚寅（1590年）春，止於村落野廟。伯修（袁宗道）時以余告寓家，入村共訪之。扣之，大奇人，再訪之，遂不知所在。」

同年秋，李贄以新刻出版的《焚書》寄贈袁氏兄弟。袁宏道作詩〈得李宏甫先生書〉：「似此瑤華色，何殊空谷音」，備致傾倒之意。次年，袁宏道又一次尋訪到浪跡荊楚、蹤影不常的李贄，二人談得十分投合。李贄贈詩袁宏道云：「誦君《金屑》句，執鞭亦忻慕。早得從君言，不當有〈老苦〉。」意思是李贄閱讀了袁宏道所寫的《金屑集》，仰慕不已。若早些能與袁宏道認識，便不會老來寂寞，不會寫〈老苦〉這文章了。

袁宏道與李贄相處了三個多月，臨別時仍依依不捨，李贄一直送袁宏道到武昌，並同遊黃鶴樓，最後才殷殷惜別。別後，袁宏道作詩〈懷龍湖〉寄李贄：

漢陽江雨昔曾過，歲月驚心感逝波。

老子本將龍作性，楚人元以鳳為歌。

朱弦獨操誰能識，白頸成群爾奈何。

矯首雲霄時一望，別山長是郁嵯峨。

萬曆二十一年（1593年）初夏，袁氏三兄弟及友人王以明、龔散木一行五人自荊州乘舟東下，又一次往黃安府麻城縣龍潭寺造訪李贄。據《麻城縣志•袁中郎傳》記載，這次龍潭之會，諸人暢所欲言、相互辯論，好不快哉！李贄對袁氏兄弟的評論是：兄宗道穩實，弟宏道與中道英特，都不愧為天下名士；但若論識力膽力，宏道乃迥絕於世，是真英靈男子漢。所以，「於入微一路」，即從哲理的方面把握李贄學說的精髓而張大其幟，足以擔負此任者則非袁宏道莫屬。袁宏道亦深感李贄囑託之重，在詩中以李贄為唯一的知己和恩師。他作於此時的〈龍潭〉（《袁宏道集》卷二）詩：

孤舟千里訪瞿曇，蹤跡深潛古石潭。

天下豈容知己二，百年真上洞山三。

雲埋龜嶺平如障，水落龍宮湛似藍。

愛得芝佛好眉宇，六時僧眾禮和南。

五人在龍潭住了十日。別後，袁宏道作〈別龍湖詩八首〉，李贄亦以八首〈答詩〉相贈。二人詩中皆充滿了極深摯的情誼和感人的離愁別緒。無疑，李贄的褒獎與揄揚，使公安「三袁」，特別是袁宏道，逐漸走到晚明文壇的聚光燈下，進而成為文學革新派的執牛耳者。

萬曆二十三年（1595年），袁宏道被朝廷任命為蘇州府吳縣縣令。在其任上，他深為官場束縛所苦，便時常以讀李贄的著作來解悶。他說：「幸床頭有《焚書》一部，愁可以破顏，病可以健脾，昏可以醒眼，甚得力。」受李贄〈童心說〉的啓迪，袁宏道於萬曆二十四年（1565年）春作〈敍小修詩〉。在給小弟袁中道的此文中，袁宏道正式提出了「不拘格套，獨抒性靈」的文學主張「性靈說」，在文人薈萃、號稱「人文淵藪」的江南地區開始了晚明文學革新運動之舉。