李贽后半生结识了许多志同道合的友人，其中著名作家公安“三袁”与李贽结下了深厚友情。公安“三袁”指湖北公安县袁氏三兄弟：袁宗道（1560-1600年）、袁宏道（1568-1610年）、袁中道（1570-1623年）。这三兄弟因是公安县人，他们主张的文学流派便称为“公安派”。三袁当中虽然袁宏道少李贽41岁，但因他提出的“性灵说”文学主张，与李贽创设的“童心说”最为投缘。

万历十八年（1590年），李贽因避黄麻地方官的迫害而离开龙潭，漫游至公安县。袁氏兄弟得知后，便至荒村野庙寻访李贽。对此，袁中道〈柞林纪谭〉中有详细记载：“柞林叟，不知何许人，遍游天下，至于郢中，常提一篮，醉游市上，语多癫狂。庚寅（1590年）春，止于村落野庙。伯修（袁宗道）时以余告寓家，入村共访之。扣之，大奇人，再访之，遂不知所在。”

同年秋，李贽以新刻出版的《焚书》寄赠袁氏兄弟。袁宏道作诗〈得李宏甫先生书〉：“似此瑶华色，何殊空谷音”，备致倾倒之意。次年，袁宏道又一次寻访到浪迹荆楚、踪影不常的李贽，二人谈得十分投合。李贽赠诗袁宏道云：“诵君《金屑》句，执鞭亦忻慕。早得从君言，不当有〈老苦〉。”意思是李贽阅读了袁宏道所写的《金屑集》，仰慕不已。若早些能与袁宏道认识，便不会老来寂寞，不会写〈老苦〉这文章了。

袁宏道与李贽相处了三个多月，临别时仍依依不舍，李贽一直送袁宏道到武昌，并同游黄鹤楼，最后才殷殷惜别。别后，袁宏道作诗〈怀龙湖〉寄李贽：

汉阳江雨昔曾过，岁月惊心感逝波。

老子本将龙作性，楚人元以凤为歌。

朱弦独操谁能识，白颈成群尔奈何。

矫首云霄时一望，别山长是郁嵯峨。

万历二十一年（1593年）初夏，袁氏三兄弟及友人王以明、龚散木一行五人自荆州乘舟东下，又一次往黄安府麻城县龙潭寺造访李贽。据《麻城县志•袁中郎传》记载，这次龙潭之会，诸人畅所欲言、相互辩论，好不快哉！李贽对袁氏兄弟的评论是：兄宗道稳实，弟宏道与中道英特，都不愧为天下名士；但若论识力胆力，宏道乃迥绝于世，是真英灵男子汉。所以，“于入微一路”，即从哲理的方面把握李贽学说的精髓而张大其帜，足以担负此任者则非袁宏道莫属。袁宏道亦深感李贽嘱托之重，在诗中以李贽为唯一的知己和恩师。他作于此时的〈龙潭〉（《袁宏道集》卷二）诗：

孤舟千里访瞿昙，踪迹深潜古石潭。

天下岂容知己二，百年真上洞山三。

云埋龟岭平如障，水落龙宫湛似蓝。

爱得芝佛好眉宇，六时僧众礼和南。

五人在龙潭住了十日。别后，袁宏道作〈别龙湖诗八首〉，李贽亦以八首〈答诗〉相赠。二人诗中皆充满了极深挚的情谊和感人的离愁别绪。无疑，李贽的褒奖与揄扬，使公安“三袁”，特别是袁宏道，逐渐走到晚明文坛的聚光灯下，进而成为文学革新派的执牛耳者。

万历二十三年（1595年），袁宏道被朝廷任命为苏州府吴县县令。在其任上，他深为官场束缚所苦，便时常以读李贽的著作来解闷。他说：“幸床头有《焚书》一部，愁可以破颜，病可以健脾，昏可以醒眼，甚得力。”受李贽〈童心说〉的启迪，袁宏道于万历二十四年（1565年）春作〈敍小修诗〉。在给小弟袁中道的此文中，袁宏道正式提出了“不拘格套，独抒性灵”的文学主张“性灵说”，在文人荟萃、号称“人文渊薮”的江南地区开始了晚明文学革新运动之举。