1912年，中華民國宣佈成立。袁世凱繼孫中山成為臨時大總統後，加快擴張權力。1913年，革命黨人發動二次革命以推翻袁世凱，但未能成功。事後袁世凱任命龍濟光為廣東都督，而朱執信、鄧鏗等革命黨人逃往澳門，策劃針對袁世凱、龍濟光的起義，使澳門成為反袁討龍的陣地。

另一方面，澳門界址爭議一直懸而未決，成為中國政府與澳葡政府之間長年的外交問題。二十世紀初，廣東海關多次因緝私和打擊海盜，與澳葡政府就海界問題引發爭議。與此同時，澳葡政府在內港進行大規模填海工程，也引來中國政府抗議。兩國政府曾多次為澳門劃界一事談判，但都沒有結果。1928年，國民政府與葡萄牙政府在南京簽訂《中葡友好通商條約》，把不平等條款廢除，但澳門界址問題仍然懸而未決。

澳門界址爭議使廣東和澳門華人的反殖民情緒高漲，在1922年5月29日發生的「捷成事件」中，葡萄牙軍警開槍鎮壓澳門市民，令事件由警民衝突演變成廣東和澳門的反殖民示威。1925年，省港大罷工爆發，雖然澳門沒有發生大規模工潮，但省港罷工委員會封鎖澳門的行動就沉重打擊了澳門經濟。

葡萄牙政局也影響着澳門。1910年，葡萄牙爆發10月5日革命，建立第一共和國。第一共和國時期海外屬地政府有更大自主空間，有利澳門二十世紀初的發展。1926年，葡萄牙爆發5月28日政變，進入第二共和國。1932年，薩拉查（António de Oliveira Salazar）執掌葡萄牙政權，展開長達幾十年的獨裁統治，對澳門控制更嚴。