1912年，中华民国宣布成立。袁世凯继孙中山成为临时大总统后，加快扩张权力。1913年，革命党人发动二次革命以推翻袁世凯，但未能成功。事后袁世凯任命龙济光为广东都督，而朱执信、邓铿等革命党人逃往澳门，策划针对袁世凯、龙济光的起义，使澳门成为反袁讨龙的阵地。

另一方面，澳门界址争议一直悬而未决，成为中国政府与澳葡政府之间长年的外交问题。二十世纪初，广东海关多次因缉私和打击海盗，与澳葡政府就海界问题引发争议。与此同时，澳葡政府在内港进行大规模填海工程，也引来中国政府抗议。两国政府曾多次为澳门划界一事谈判，但都没有结果。1928年，国民政府与葡萄牙政府在南京签订《中葡友好通商条约》，把不平等条款废除，但澳门界址问题仍然悬而未决。

澳门界址争议使广东和澳门华人的反殖民情绪高涨，在1922年5月29日发生的“捷成事件”中，葡萄牙军警开枪镇压澳门市民，令事件由警民冲突演变成广东和澳门的反殖民示威。1925年，省港大罢工爆发，虽然澳门没有发生大规模工潮，但省港罢工委员会封锁澳门的行动就沉重打击了澳门经济。

葡萄牙政局也影响着澳门。1910年，葡萄牙爆发10月5日革命，建立第一共和国。第一共和国时期海外属地政府有更大自主空间，有利澳门二十世纪初的发展。1926年，葡萄牙爆发5月28日政变，进入第二共和国。1932年，萨拉查（António de Oliveira Salazar）执掌葡萄牙政权，展开长达几十年的独裁统治，对澳门控制更严。