妖魔鬼怪也是《西遊記》藝術形象中的一大系列。其中描寫最多的是各種動物精怪，它們既有動物的形體，又有世上惡人的卑劣品行，是人性和獸性的結合。這些妖魔鬼怪不但殘害百姓，稱霸一方，而且還直接威脅到取經人。值得注意的是，許多妖魔又與神佛有着千絲萬縷的聯繫，他們往往來自神佛界，被收伏後又皈依神佛界。如在烏雞國侵國篡位的獅子精，原來是文殊菩薩座下的青毛獅子。國王蒙受冤屈卻無處申訴，他說那個獅子精「神通廣大，官吏情熟，都城隍常與他會酒，海龍王與他有親，東嶽天齊是他的好朋友，十代閻羅是他的異兄弟。因此這般，我也無門投告」。作者顯然是以此諷喻現實社會中的官官相護。

六耳獼猴即假孫悟空，他能聆音，善察理，知前後，對萬物皆明，與孫悟空長得一模一樣，同相同音，也有同樣的本領。後被如來佛識破，並用缽盂抓住它，使其現出原形，被孫悟空一棒打死。

《西遊記》中的妖怪有不少都是妖道，第44-46回所寫在車遲國惑亂君心的虎力大仙、鹿力大仙、羊力大仙也是如此。他們蠱惑國王，敬道滅僧，迫害和尚，而孫悟空則以「專救人間災害」的救星姿態出現。

蜘蛛精是《西遊記》第72及73回所描寫的七個女妖。唐僧照例充當了故事的引子，被女妖捉取。孫悟空在盤絲洞見到這七個女妖正在洗浴，因有「男不與女鬥」之慮，所以讓豬八戒去打。豬八戒一見女妖，有心戲弄一番，卻被蜘蛛精從肚臍孔冒出的絲繩緊緊縛住。回目稱這是「七情迷本，八戒忘形」，表明了作者的寓意乃在借蜘蛛絲比作「情絲」，豬八戒迷情忘本，所以才自陷「情網」，不能自拔。

第74—77回描寫的獅駝洞降三妖，是《西遊記》中最精彩的故事之一。唐僧師徒剛到獅駝嶺，作者就渲染了妖怪的凶惡，唐僧止不住眼中流淚，八戒更叫嚷着要逃跑。當然，這都是為了襯托後來孫悟空的英勇無畏。

《西遊記》描寫了幾十個降妖伏魔的故事，那些妖魔的事跡多半隨着故事情節相起迄，故事一完結，該妖魔便不再出現，因此給讀者留下的印象往往不深。唯一例外大概是牛魔王家族。早於孫悟空在花果山稱王稱聖時，就與牛魔王結拜為兄弟。後來，牛魔王成家立業，娶妻生子，成了一個有錢有勢的家長。在取經路上，最先出場的牛家成員是牛魔王的嫡子聖嬰大王，乳名紅孩兒。他在枯松澗邊的火雲洞，仗着神通廣大，壓迫山神、土地，導致民憤極大；又搶奪唐僧，想蒸吃以延壽。其三昧真火，雖孫悟空也難以制勝。