澳葡行政当局曾于1980年代，计划将大三巴牌坊和大炮台申报为联合国教科文组织世界文化遗产，但因治权原因而无法实现。即使如此，将澳门具有历史价值的建筑物申报为世界文化遗产的工作从未停止过，且中葡两国一直以来也为此事而积极创造条件。1995年10月25日，澳门在中葡两国事前同意下，加入联合国教科文组织成为准会员，从而使澳门在筹备申报世界遗产工作的过程中，能及时取得联合国教科文组织的意见和协助。

澳门特别行政区成立后，经国务院批准，于2002年通过中华人民共和国国家文物局将“澳门历史建筑群”申报为世界文化遗产的议案，提交予联合国教科文组织世界遗产中心，并于2004年确认为中国于2005年向世界遗产中心申报的唯一项目。经过国际古迹遗址理事会（ICOMOS）于2004年9月派员来澳实地评估后，当局应理事会的要求于同年12月提交补充档。2005年7月15日，在南非德班市（Durban）举行的第29届世界遗产委员会会议上，“澳门历史建筑群”获决议通过列入《世界遗产名录》，并正名为“澳门历史城区”。整个表决过程仅需10分钟。据与会人士表示，该申报项目的表决时间，是历次委员会会议在审议类似项目中最短的。2005年11月28日，时任联合国教科文组织总干事松浦晃一郎在北京，向时任澳门特别行政区行政长官何厚铧授予世界文化遗产证书。

纵观澳门最近五百年来的历史，尽管偶有冲突，但规模并不庞大，更未真正经历战争蹂躏，加上社会经济曾在一段长时间内发展颇缓，使具有数百年历史的古老建筑得以保存，不同族裔、信仰和阶层之间的交往方式也没有经历急剧的改变。这些都为澳门半岛中最古老的角落，得以晋身联合国教科文组织世界文化遗产提供优厚的先天条件。澳门历史城区因其历史文化渊源、体现对多元文化的尊重并共存互补、与居民今天的生活习俗、文化传统的密切关系，而符合联合国教科文组织的评审标准。

澳门历史城区（包括缓冲区）分为两组：第一组位于澳门半岛西部和西南部，涵盖风顺堂区和花王堂区的大部分，以及大堂区西端一部分，即由妈阁庙前地开始，贯穿妈阁斜巷（万里长城）、妈阁街、高楼街、风顺堂街、岗顶前地、东方斜巷、苏鸦利医生街、议事亭前地、板樟堂街、卖草地街、大三巴街、花王堂街直至白鸽巢前地；第二组位于东望洋山，即东望洋炮台，缓冲区涵盖望德堂区东端和大堂区北角。