今天我们所称的“澳门半岛”，原来只是南海一处的小岛，因其位处西江口的关系，泥砂长期冲刷和堆积，使岛屿的北部逐渐与中国大陆连接起来。在十六世纪中叶葡萄牙人尚未到达之前，澳门半岛是一个小渔村，散布多个小型的聚居点，包括妈阁、沙梨头和望厦等。葡萄牙人在1511年取得马六甲后，1517年首次到达广州，并于1555至1557年间进入澳门，逐渐成为葡萄牙以至西欧国家在远东的一个重要贸易据点。葡萄牙人初时在澳门仅搭建临时帐篷栖身，后来在中国当局的默许下，开始修建较坚固的楼房，也因应葡人当时的生活需要，修建大量教堂，以至炮台、城墙等防御工事。当时的葡人聚居地内，至少已形成一个较具规模的商业区（位于营地大街、玫瑰堂至水坑尾一带）和一个工业区（位于烧灰炉）。至十七世纪初，居住在城区内的葡人家庭约有六百户。

因应葡人本身的生活需要而设立的宗教机构，不但使澳门成为西方宗教，尤其是罗马天主教对远东地区传播的一个重要中心，传教士通过澳门，分别向中国和西方介绍彼此的语言、文字、艺术、科技、哲学思想等知识内容，更使澳门在近代东西方文化大规模交流上，扮演着不可替代的角色。凡此种种，都成为澳门历史城区及其日后发展历程的重要基础。

昔日葡萄牙人在澳门半岛的聚居地，即为构成今天澳门历史城区的主要部分。1595年，葡萄牙皇室发出特许状，赋予澳门的葡人聚居地“市”的地位，称为“在中国之天主之名之城澳门港”的称号。后来此名逐渐简化（可能有淡化主权归属的意味）为“天主之名之城澳门”，更于葡萄牙全面确立殖民管治后，成为澳门半岛在当时宪制上的正式名称。

然而，随着倭寇侵扰中国沿海城市，与日本和马尼拉的贸易相继中断等，澳门作为中国与西方通商口岸的地位日渐下降。至十七世纪末，居住在当地的葡人家庭只剩下150户。至1749年，中国当局禁止葡人兴建新的楼房以限制其扩张，又随着1841年英国占领了香港岛，澳门的国际地位一落千丈。

葡萄牙在十九世纪中叶之后逐渐占据整个澳门半岛后，葡萄牙人逐步确立对澳门的殖民管治，其特殊地位也吸引一些华商在城区内修建一些具有中国建筑风格的住宅，例如郑家大屋和卢家大屋等，与原有的中式庙宇，增加城区内的建筑多样性。与此同时，澳门葡萄牙行政当局于1864年颁布谕令，首次规范街道宽度与楼宇高度的关系，并于1869年起在南湾展开填海工程，修筑林荫大道和以当时的标准而言最优雅的各类楼房，及后又整治内港。城区布局和景观得以显著改善。

随着澳门城市的进一步发展，城区内不少古旧的住宅建筑相继被拆卸，取而代之的是现代建筑。与此同时，部分建筑群落仍被完整地保存下来，连成一片，例如议事亭前地、岗顶前地、亚婆井前地、妈阁庙前地等附近。另一方面，虽然现代建筑与历史建筑和谐共存，但碍于执法不力等历史原因，不少现代建筑僭建严重，对历史城区内的整体景观，构成相当的负面影响。有学者预计，城区景观的整体复原，从二十一世纪初计算，可能需时超过三十年。