今天我們所稱的「澳門半島」，原來只是南海一處的小島，因其位處西江口的關係，泥砂長期沖刷和堆積，使島嶼的北部逐漸與中國大陸連接起來。在十六世紀中葉葡萄牙人尚未到達之前，澳門半島是一個小漁村，散布多個小型的聚居點，包括媽閣、沙梨頭和望廈等。葡萄牙人在1511年取得馬六甲後，1517年首次到達廣州，並於1555至1557年間進入澳門，逐漸成為葡萄牙以至西歐國家在遠東的一個重要貿易據點。葡萄牙人初時在澳門僅搭建臨時帳篷棲身，後來在中國當局的默許下，開始修建較堅固的樓房，也因應葡人當時的生活需要，修建大量教堂，以至炮台、城牆等防禦工事。當時的葡人聚居地內，至少已形成一個較具規模的商業區（位於營地大街、玫瑰堂至水坑尾一帶）和一個工業區（位於燒灰爐）。至十七世紀初，居住在城區內的葡人家庭約有六百戶。

因應葡人本身的生活需要而設立的宗教機構，不但使澳門成為西方宗教，尤其是羅馬天主教對遠東地區傳播的一個重要中心，傳教士通過澳門，分別向中國和西方介紹彼此的語言、文字、藝術、科技、哲學思想等知識內容，更使澳門在近代東西方文化大規模交流上，扮演着不可替代的角色。凡此種種，都成為澳門歷史城區及其日後發展歷程的重要基礎。

昔日葡萄牙人在澳門半島的聚居地，即為構成今天澳門歷史城區的主要部分。1595年，葡萄牙皇室發出特許狀，賦予澳門的葡人聚居地「市」的地位，稱為「在中國之天主之名之城澳門港」的稱號。後來此名逐漸簡化（可能有淡化主權歸屬的意味）為「天主之名之城澳門」，更於葡萄牙全面確立殖民管治後，成為澳門半島在當時憲制上的正式名稱。

然而，隨着倭寇侵擾中國沿海城市，與日本和馬尼拉的貿易相繼中斷等，澳門作為中國與西方通商口岸的地位日漸下降。至十七世紀末，居住在當地的葡人家庭只剩下150戶。至1749年，中國當局禁止葡人興建新的樓房以限制其擴張，又隨着1841年英國佔領了香港島，澳門的國際地位一落千丈。

葡萄牙在十九世紀中葉之後逐漸佔據整個澳門半島後，葡萄牙人逐步確立對澳門的殖民管治，其特殊地位也吸引一些華商在城區內修建一些具有中國建築風格的住宅，例如鄭家大屋和盧家大屋等，與原有的中式廟宇，增加城區內的建築多樣性。與此同時，澳門葡萄牙行政當局於1864年頒布諭令，首次規範街道寬度與樓宇高度的關係，並於1869年起在南灣展開填海工程，修築林蔭大道和以當時的標準而言最優雅的各類樓房，及後又整治內港。城區布局和景觀得以顯著改善。

隨着澳門城市的進一步發展，城區內不少古舊的住宅建築相繼被拆卸，取而代之的是現代建築。與此同時，部分建築群落仍被完整地保存下來，連成一片，例如議事亭前地、崗頂前地、亞婆井前地、媽閣廟前地等附近。另一方面，雖然現代建築與歷史建築和諧共存，但礙於執法不力等歷史原因，不少現代建築僭建嚴重，對歷史城區內的整體景觀，構成相當的負面影響。有學者預計，城區景觀的整體復原，從二十一世紀初計算，可能需時超過三十年。