《永乐大典》所载之书以宋元时期的著作为多，到明代编辑《文渊阁书目》时，这些著述已经是十不存三四了。到了清代，只有十之一二还在流传。加上《永乐大典》收录的典籍除比较正规的儒家典籍、史传百家、历代文集等，还收录了大量方舆志乘、小说戏曲、医学方技、佛道典籍等，所以历代学者都把《永乐大典》看作辑佚之渊薮，他们整理其中，把分散在各卷中的典籍汇总起来，使许多佚书得以重现人世。清代学者辑录宋、元文人的诗歌文集和宋、元两朝的史料最为丰富。近现代以来，戏曲、地方志、科技书籍和医学著作开始被人重视和辑录。近年来，《永乐大典》中的佛教、道教资料也逐渐为人所认识。

全祖望和李绂是清代大学者。雍正间开三礼馆，全、李二人供职翰林院，得以接触《永乐大典》。他们在这书中看到许多世上未见之书，惊呼为“宇宙之鸿宝”。两人商量，觉得应该先把想见而不可得的书籍辑录出来。全祖望写了《抄永乐大典记》，认为最需要辑录的有五类书，就是经、史、志乘、氏族、艺文。从此，两人每天看20卷，把想辑录的书名签出，再由另外四人抄写。就这样每天爬梳，整理出王安石《周官新义》、高氏《春秋义宗》等十多种书籍。可是卷帙浩繁的《永乐大典》两个人怎么能看过一遍呢？长期的辑佚工作让两人感到身心疲惫。第二年全祖望罢官回乡，辑佚工作只好作罢。但全、李二人的辑佚成果却引起学者的关注，为以后《四库全书》馆臣系统辑佚《永乐大典》奠定了基础。

清代乾隆时期，经济发达，文化繁荣。乾隆皇帝富有文韬武略，很想做一番大事。康熙、雍正朝曾纂修过一部大型类书《古今图书集成》，乾隆皇帝对这种类书的体例很不以为然，他说，类书虽然能够兼收并录，极方策大观，但“因类取裁”的方法使得人们无法看到书籍的全貌，溯其源流，征其来处。他要做前人未做之事，修纂一部大型丛书──《四库全书》，以补类书的缺失。还把藏《四库全书》的阁名用渊、源、津、溯来命名，凸显他这部书才真正能够“溯其源流”。这时，安徽学政朱筠和四库总裁于敏中都建议乾隆皇帝辑佚《永乐大典》中的大量散佚古籍，得到乾隆皇帝重视。在开四库全书馆之初，他连颁两道圣旨，下令辑佚、汇订《永乐大典》中的古书善本。

乾隆三十八年（1773年），四库全书馆设立了“校勘《永乐大典》散篇办书处”，参加辑佚的有当时著名学者戴震、邵晋涵、周永年等共39人。其中，周永年在宋、元人诗文集上用功最勤。邵晋涵辑《旧五代史》、《九国志》，戴震辑《算经》，也各有所成。到乾隆四十六年（1781年），辑出经、史、子、集四部书共385种、4,946卷。著名的有后来被列入二十四史的《旧五代史》、记载南宋初年史实的重要著作《建炎以来系年要录》、查考唐人世系的《元和姓纂》、目录学名著《直斋书录解题》和西晋杜预的《春秋释例》等。至于宋元人的诗文集更达到175种，许多失传的重要典籍都通过这次辑佚恢复原貌。

但乾隆皇帝与永乐皇帝不同，没有兼收并蓄的胸怀，加之满清定鼎中原刚刚百年，对宋、明人指斥谩骂北方少数民族的言辞十分忌讳。所以在辑佚中坚持儒家正统观念，认为“菁华已尽，糟粕可弃”，凡佛道、戏曲、小说等概不辑录，对于牵涉违碍的言辞也不留情面，一概删去。有些科技方面的著作，如邓御夫的《农历》200卷详细程度超过《齐民要术》，还有些军事方面的发明为怕洋人学习，也都丢掉，不加采录。甚至已经辑佚出的散片如《兼金合璧》、《晋史挥尘》等，或签出的典籍《元一统志》等重要的方志类书籍，都弃置不顾，所以，这次系统辑佚古书工作留下了永远不可弥补的遗憾。