《永樂大典》所載之書以宋元時期的著作為多，到明代編輯《文淵閣書目》時，這些著述已經是十不存三四了。到了清代，只有十之一二還在流傳。加上《永樂大典》收錄的典籍除比較正規的儒家典籍、史傳百家、歷代文集等，還收錄了大量方輿志乘、小說戲曲、醫學方技、佛道典籍等，所以歷代學者都把《永樂大典》看作輯佚之淵藪，他們整理其中，把分散在各卷中的典籍匯總起來，使許多佚書得以重現人世。清代學者輯錄宋、元文人的詩歌文集和宋、元兩朝的史料最為豐富。近現代以來，戲曲、地方志、科技書籍和醫學著作開始被人重視和輯錄。近年來，《永樂大典》中的佛教、道教資料也逐漸為人所認識。

全祖望和李紱是清代大學者。雍正間開三禮館，全、李二人供職翰林院，得以接觸《永樂大典》。他們在這書中看到許多世上未見之書，驚呼為「宇宙之鴻寶」。兩人商量，覺得應該先把想見而不可得的書籍輯錄出來。全祖望寫了《抄永樂大典記》，認為最需要輯錄的有五類書，就是經、史、志乘、氏族、藝文。從此，兩人每天看20卷，把想輯錄的書名簽出，再由另外四人抄寫。就這樣每天爬梳，整理出王安石《周官新義》、高氏《春秋義宗》等十多種書籍。可是卷帙浩繁的《永樂大典》兩個人怎麼能看過一遍呢？長期的輯佚工作讓兩人感到身心疲憊。第二年全祖望罷官回鄉，輯佚工作只好作罷。但全、李二人的輯佚成果卻引起學者的關注，為以後《四庫全書》館臣系統輯佚《永樂大典》奠定了基礎。

清代乾隆時期，經濟發達，文化繁榮。乾隆皇帝富有文韜武略，很想做一番大事。康熙、雍正朝曾纂修過一部大型類書《古今圖書集成》，乾隆皇帝對這種類書的體例很不以為然，他說，類書雖然能夠兼收並錄，極方策大觀，但「因類取裁」的方法使得人們無法看到書籍的全貌，溯其源流，徵其來處。他要做前人未做之事，修纂一部大型叢書──《四庫全書》，以補類書的缺失。還把藏《四庫全書》的閣名用淵、源、津、溯來命名，凸顯他這部書才真正能夠「溯其源流」。這時，安徽學政朱筠和四庫總裁于敏中都建議乾隆皇帝輯佚《永樂大典》中的大量散佚古籍，得到乾隆皇帝重視。在開四庫全書館之初，他連頒兩道聖旨，下令輯佚、匯訂《永樂大典》中的古書善本。

乾隆三十八年（1773年），四庫全書館設立了「校勘《永樂大典》散篇辦書處」， 參加輯佚的有當時著名學者戴震、邵晉涵、周永年等共39人。其中，周永年在宋、元人詩文集上用功最勤。邵晉涵輯《舊五代史》、《九國志》，戴震輯《算經》，也各有所成。到乾隆四十六年（1781年），輯出經、史、子、集四部書共385種、4,946卷。著名的有後來被列入二十四史的《舊五代史》、記載南宋初年史實的重要著作《建炎以來繫年要錄》、查考唐人世系的《元和姓纂》、目錄學名著《直齋書錄解題》和西晉杜預的《春秋釋例》等。至於宋元人的詩文集更達到175種，許多失傳的重要典籍都通過這次輯佚恢復原貌。

但乾隆皇帝與永樂皇帝不同，沒有兼收並蓄的胸懷，加之滿清定鼎中原剛剛百年，對宋、明人指斥謾罵北方少數民族的言辭十分忌諱。所以在輯佚中堅持儒家正統觀念，認為「菁華已盡，糟粕可棄」，凡佛道、戲曲、小說等概不輯錄，對於牽涉違礙的言辭也不留情面，一概刪去。有些科技方面的著作，如鄧御夫的《農曆》200卷詳細程度超過《齊民要術》，還有些軍事方面的發明為怕洋人學習，也都丟掉，不加採錄。甚至已經輯佚出的散片如《兼金合璧》、《晉史揮塵》等，或簽出的典籍《元一統志》等重要的方志類書籍，都棄置不顧，所以，這次系統輯佚古書工作留下了永遠不可彌補的遺憾。