《永乐大典》正本因何佚失？被人偷盗、抢劫和焚毁？众说纷纭。在国内外学术界中，至今都在争论1900年《永乐大典》消失之谜。《永乐大典》在永乐年间纂修完成后，只抄录了一部，叫做“永乐正本”，到嘉靖朝，怕这书有损，又重录了一部，称为“嘉靖副本”。因为两部《永乐大典》都深藏在皇宫中，没有刊印，流传稀少，在朝代更迭、内忧外患中被偷盗、抢掠、焚烧，“正本”消失了，“副本”也只剩下四百余册。《永乐大典》从编纂到毁灭的600年间，留下了许多传奇故事和千古之谜。

《永乐大典》纂成后，被放置在南京文渊阁的东阁。永乐十九年（1421年）明成祖移都北京，挑选了一部分藏书带到新都，《永乐大典》在正统年间正式被放置在文楼中。在明朝皇帝中，明世宗（嘉靖皇帝）最喜爱《永乐大典》，平时在案头上常备几册以供随时翻阅。嘉靖三十六年（1557年），宫中发生大火，危及文楼中的《永乐大典》。明世宗连夜下了三道金牌，令人把这书及时抢救。为防止今后再遭受类似祸患，明世宗萌生了重录这书的想法，并同大臣徐阶反覆商议此事。重录完成，抄好的副本被放置在新建的皇史宬。

嘉靖间重录《永乐大典》后，有关《大典》的记载就很少见了，特别是永乐正本的下落更是人云亦云，变得扑朔迷离。有人认为《大典》正本毁于战乱或火灾，早已荡然无存。有人却认定《大典》应该是被殉葬了，现在还有重现于世的希望。《永乐大典》正本已经杳无音信，侥幸逃过明末战乱的副本也有两千多卷残缺。在整个清王朝，《永乐大典》被学者和统治者重新重视和使用，也经历被偷盗、焚烧和劫掠的悲惨命运，最终在1900年八国联军进占北京时被毁灭。剩下约四百册零本被8个国家和地区的30个机构收藏。从二十世纪初，不断被藏书家摹写、复制。像傅增湘、嘉业堂这些收藏过《永乐大典》的藏书家和藏书楼都曾经模拟复制过这书。

中国国家图书馆的前身是清学部所辖京师图书馆，民国间改称国立北平图书馆，1949年后称北京图书馆。中国国家图书馆诞生之初就担负起国家图书馆职责，保存并收集《永乐大典》等珍贵文献。经过90年的努力采集、国家调拨和各界捐赠，目前收藏的《永乐大典》原本达到221册。1959年，北京图书馆将历年收集到的《永乐大典》原本和胶卷提供予中华书局，与中华书局自己收集到的《永乐大典》复制品一起影印出版。经过多次补充出版，目前正式出版的《永乐大典》已达797卷，占现存总数的99%。国内的《永乐大典》除上海图书馆和四川大学图书馆各有一册外，其他都集中存放在国家图书馆的善本书库中。

台湾和日本也出版了影印的《永乐大典》。2002年，在中国国家图书馆举办的“《永乐大典》600年国际研讨会”，北京图书馆出版社正式推出原大模拟影印的《永乐大典》。