新疆地区幅员辽阔，气候干燥，是中西交流要地，在佛教东传的过程中起了重要作用。因此，遗存有大量早期壁画。新疆鄯善伊循（今为若羌县属）在汉代为屯田之所，当时已是佛教盛行的小国。在此地的米兰第三号古寺遗址，入口内壁绘有翼天人七身，另外在东南残壁上还画有佛与六弟子像，以及摩耶夫人感梦等画面；第五号遗址护墙板上，在花链饰上绘有各种形态的青年男女，有戴冠的王子、持瓶的妇人、携三弦琴的少女、黑发青年与勇猛的武士，东南壁长约三米的壁面和北壁上，画须大拿本生故事。

于阗（今新疆和田、于田及其附近地区）也曾是佛教盛行的小国，和中原内地有密切交往，从当地发现的佛教遗物和传入中原蚕种丝织便可证明。蚕桑丝织传入于阗的传说，也在壁画上表现出来。这些题材本在寺院壁画中亦有，但因寺院只剩垣土，只能从仅存的木板画上一覤。在于阗达德力城（今新疆和田县丹丹乌里克）遗址的寺院内，出土了一些木板画。这些木板画大多放在佛座下，是信徒奉献的供养用品，上面有些画了织机神像，有些画了蚕种传入于阗的故事。蚕种丝织传入于阗的故事反映了中原与边远地区物质文化的交流。这一题材在民间被反覆描绘，也说明了人民对于民族间友好交往的珍视。特别值得注意的是，画中的妇女完全是道地的中原服饰与面貌。由此可见于阗与中原不但有民族交流，而且以本地传说和历史题材作为表现内容，进一步突破了宗教题材与仪轨的限制，使佛教艺术更加本土化和生活化，形成了独具特色的本民族的寺院壁画。

新疆具代表性的佛教石窟，有龟兹地区（今库车县）的克孜尔石窟、库木吐喇石窟和吐鲁番地区的柏孜克里克石窟等。龟兹石窟壁画的题材十分丰富，主要表现释迦牟尼前世的本生故事、释迦在世的本行、教化事迹等。公元五六世纪是龟兹佛教的鼎盛时期，以小乘占优。从洞窟壁画中多为龟兹达官贵人，可见王公贵族的提倡，正是这里佛教兴盛的重要原因。但龟兹佛教在伊斯兰教势力进入后迅速消退，佛教寺院被破坏，石窟寺的塑像全被捣毁，没有一尊幸存。壁画也被挖毁许多，完整保存下来的很少。龟兹艺匠创造了彩塑与壁画相结合的方式来表现佛教题材，它不同于犍陀罗艺术的石刻佛雕，而是一种全新的艺术样式。龟兹壁画的布局规整对称，以克孜尔第三十八窟为例，从主室正壁正中主尊佛像龛外遗留的木桩孔来看，壁画内容是左右对称。龟兹壁画绝大部分是人物画，人物合乎比例，动态正确。故事画以佛传和本生最富特色。