新疆地區幅員遼闊，氣候乾燥，是中西交流要地，在佛教東傳的過程中起了重要作用。因此，遺存有大量早期壁畫。新疆鄯善伊循（今為若羌縣屬）在漢代為屯田之所，當時已是佛教盛行的小國。在此地的米蘭第三號古寺遺址，入口內壁繪有翼天人七身，另外在東南殘壁上還畫有佛與六弟子像，以及摩耶夫人感夢等畫面；第五號遺址護牆板上，在花鏈飾上繪有各種形態的青年男女，有戴冠的王子、持瓶的婦人、攜三絃琴的少女、黑髮青年與勇猛的武士，東南壁長約三米的壁面和北壁上，畫須大拏本生故事。

于闐（今新疆和田、于田及其附近地區）也曾是佛教盛行的小國，和中原內地有密切交往，從當地發現的佛教遺物和傳入中原蠶種絲織便可證明。蠶桑絲織傳入于闐的傳說，也在壁畫上表現出來。這些題材本在寺院壁畫中亦有，但因寺院只剩垣土，只能從僅存的木板畫上一覤。在于闐達德力城（今新疆和田縣丹丹烏里克）遺址的寺院內，出土了一些木板畫。這些木板畫大多放在佛座下，是信徒奉獻的供養用品，上面有些畫了織機神像，有些畫了蠶種傳入于闐的故事。蠶種絲織傳入于闐的故事反映了中原與邊遠地區物質文化的交流。這一題材在民間被反覆描繪，也說明了人民對於民族間友好交往的珍視。特別值得注意的是，畫中的婦女完全是道地的中原服飾與面貌。由此可見于闐與中原不但有民族交流，而且以本地傳說和歷史題材作為表現內容，進一步突破了宗教題材與儀軌的限制，使佛教藝術更加本土化和生活化，形成了獨具特色的本民族的寺院壁畫。

新疆具代表性的佛教石窟，有龜茲地區（今庫車縣）的克孜爾石窟、庫木吐喇石窟和吐魯番地區的柏孜克里克石窟等。龜茲石窟壁畫的題材十分豐富，主要表現釋迦牟尼前世的本生故事、釋迦在世的本行、教化事跡等。公元五六世紀是龜茲佛教的鼎盛時期，以小乘佔優。從洞窟壁畫中多為龜茲達官貴人，可見王公貴族的提倡，正是這裏佛教興盛的重要原因。但龜茲佛教在伊斯蘭教勢力進入後迅速消退，佛教寺院被破壞，石窟寺的塑像全被搗毀，沒有一尊倖存。壁畫也被挖毀許多，完整保存下來的很少。龜茲藝匠創造了彩塑與壁畫相結合的方式來表現佛教題材，它不同於犍陀羅藝術的石刻佛雕，而是一種全新的藝術樣式。龜茲壁畫的佈局規整對稱，以克孜爾第三十八窟為例，從主室正壁正中主尊佛像龕外遺留的木樁孔來看，壁畫內容是左右對稱。龜茲壁畫絕大部分是人物畫，人物合乎比例，動態正確。故事畫以佛傳和本生最富特色。