汉中位于益州的北部，如果占领汉中，进可以威胁益州的刘备，退可以确保自己的安全。当时“五斗米道”首领张鲁盘踞汉中，建安二十年（公元215年），曹操率军讨伐。张鲁派人据守阳平关，横山筑城十多里，曹操无法攻克，于是引军而还。张鲁军见曹操撤退，解散了守备，曹操乘机在夜间偷袭，大破张鲁军。张鲁逃入巴中，曹操派人招诱，张鲁率众投降。因汉中与益州犹如唇齿，为了保障益州的安全，刘备于建安二十二年（公元217年）率领大军进攻汉中，双方相持了三年。曹操最后因汉中难以保住，于建安二十四年（公元219年）退守长安、陈仓一线。

建安二十四年（公元219年），曹操与刘备争夺汉中，在阳平关一带展开激战。双方相持一个多月，曹操心烦意乱，恰好值日军吏前来请示晚间口令，曹操信口说：“鸡肋。”主簿杨修听到后，便收拾行装准备回去。“你怎么知道大王要撤军？”其他僚属见了非常吃惊地问。“鸡肋弃之可惜，食之无味，大王将它比为汉中，自然是准备撤军了。”杨修解释说。杨修道出了曹操的心事，也就是泄露了军机，这成为他后来被杀的原因之一。

建安元年（公元196年），曹操迎汉献帝定都于许，并不是真心辅佐汉室，只是“挟天子而令诸侯”。统一北方后，曹操是有能力代汉称帝的，但吴、蜀没有平定，许多臣下忠于汉室，曹操也存在不少顾虑。在这种情况下，曹操没有突然代汉，而是采取了渐进的方式。他先以儿子曹丕为丞相副，在丞相之位的继承上作了安排，接着在董昭的策划下，曹操被封为魏公，以后又进为魏王。建安二十四年（公元219年），孙权上书请曹操代汉，但曹操仍然不敢，说：“若天命在吾，吾为周文王矣。”即希望由儿子来取代汉室。建安二十五年（公元220年），曹操死于洛阳，曹丕于是代汉称魏。