公元前246年，嬴政即位，從此開始了他的政治生涯，史書上把他稱作「秦王政」。當時秦王政年僅13歲，年紀尚小，因此國家大事均委託大臣處理。秦王政年滿22歲，在雍城加冕，開始親政。他首先誅殺后黨，清除權臣，把大權牢牢握在自己手中。

秦王政即位後，秦朝內部形成了三股勢同水火的政治勢力：一是以權臣呂不韋為首的勢力，一是以嫪毐為首的后黨，還有一派，就是代表王權的秦王政。嫪毐本是呂不韋的舍人左右親信或侍從賓客的通稱。戰國末年，呂不韋讓他在秦國假扮宦官，混入宮內侍候太后。嫪毐甚受太后寵幸，更與太后育有兩個私生子。此後權勢日大，專橫跋扈。就在秦王政親政的前一年，嫪毐被封為長信侯，權力大增。他更和太后密謀立子為王，取代秦王政。秦王政對此已有所聞，卻不動聲色。

公元前238年，秦王政22歲，決定在雍城加冕，然後親理朝政。嫪毐感到此事對自己不利，於是乘秦王政加冕之機，盜用太后玉璽，徵調軍隊，起兵作亂，準備在加冕典禮上發動政變。秦王政聞訊後，命令相國昌平君和昌文君立即下令發兵平叛，雙方大戰於咸陽，叛軍慘敗，嫪毐被俘。秦王政將嫪毐的肢體繫於數輛車上，分拉撕裂至死，俗稱「五馬分屍」處死，夷滅三族，受到處罰的黨徒達四千餘家，與嫪毐關係密切的太后也一度被幽禁在雍都。

嫪毐叛亂事件發生後，秦王政以呂不韋參與政變為名，於公元前237年，罷免呂氏宰相職務，將其遷往洛陽。次年又命他遷往蜀地，呂不韋自感難免一死，於是服毒自殺。

秦王政誅殺后黨、清除權臣之後，完全掌握了秦國的軍政大權。他決心繼承祖輩的遺志，結束天下分裂的局面，完成統一大業。他重用客卿，獎勵耕戰，調兵遣將，用10年時間，吞併六國，統一天下，建立了空前龐大的大秦王朝。統一後，他採取一系列措施鞏固朝政，加強中央與地方的聯繫，維護與拓展秦朝遼闊的版圖，使秦朝成為世界強國之一。