公元前246年，嬴政即位，从此开始了他的政治生涯，史书上把他称作“秦王政”。当时秦王政年仅13岁，年纪尚小，因此国家大事均委托大臣处理。秦王政年满22岁，在雍城加冕，开始亲政。他首先诛杀后党，清除权臣，把大权牢牢握在自己手中。

秦王政即位后，秦朝内部形成了三股势同水火的政治势力：一是以权臣吕不韦为首的势力，一是以嫪毐为首的后党，还有一派，就是代表王权的秦王政。嫪毐本是吕不韦的舍人左右亲信或侍从宾客的通称。战国末年，吕不韦让他在秦国假扮宦官，混入宫内侍候太后。嫪毐甚受太后宠幸，更与太后育有两个私生子。此后权势日大，专横跋扈。就在秦王政亲政的前一年，嫪毐被封为长信侯，权力大增。他更和太后密谋立子为王，取代秦王政。秦王政对此已有所闻，却不动声色。

公元前238年，秦王政22岁，决定在雍城加冕，然后亲理朝政。嫪毐感到此事对自己不利，于是乘秦王政加冕之机，盗用太后玉玺，征调军队，起兵作乱，准备在加冕典礼上发动政变。秦王政闻讯后，命令相国昌平君和昌文君立即下令发兵平叛，双方大战于咸阳，叛军惨败，嫪毐被俘。秦王政将嫪毐的肢体系于数辆车上，分拉撕裂至死，俗称“五马分尸”处死，夷灭三族，受到处罚的党徒达四千余家，与嫪毐关系密切的太后也一度被幽禁在雍都。

嫪毐叛乱事件发生后，秦王政以吕不韦参与政变为名，于公元前237年，罢免吕氏宰相职务，将其迁往洛阳。次年又命他迁往蜀地，吕不韦自感难免一死，于是服毒自杀。

秦王政诛杀后党、清除权臣之后，完全掌握了秦国的军政大权。他决心继承祖辈的遗志，结束天下分裂的局面，完成统一大业。他重用客卿，奖励耕战，调兵遣将，用10年时间，吞并六国，统一天下，建立了空前庞大的大秦王朝。统一后，他采取一系列措施巩固朝政，加强中央与地方的联系，维护与拓展秦朝辽阔的版图，使秦朝成为世界强国之一。