元朝末年，天下失序，人心大乱，群雄逐鹿。到1360年前后，在江南列强中，朱元璋的势力日渐强大，除了以推翻元朝为目标外，如何处理与其他武装力量之间的关系，在乱世中把握有利的先机，是他必须面对的。

在当时的各支队伍中，信奉白莲教的起义军因头裹红巾，被称为“红军”或“红巾军”，以刘福通为首的一支为北方红巾军，主要活动在江淮一带；以布贩徐寿辉、铁匠邹普胜和僧人彭莹玉为首的是南方红巾军，主要活动在江汉一带。此外，不信奉白莲教的主要有起兵于庆元（今浙江宁波）的盐贩方国珍，以及起兵于高邮（今属江苏）的盐贩张士诚。这些武装各自为战，也能相互呼应；他们反对元朝的目标是相似的，但各自人员组成却很复杂，尤其是领导层之间差别很大。随着时局的发展，他们之间的实力消长逐渐显现，相互之间的矛盾开始多于支持和配合。所以当朱元璋实力不断增强，渐露王者气象之时，为了推翻元朝政权，他必须直接面对陈友谅和张士诚的势力，才能北定中原。

陈友谅是沔阳（今湖北仙桃）人，1320年出生于渔民家庭，幼时习武，曾在本县衙署担任吏员。元朝末年，他因对现实强烈不满，投身于风云激荡的推翻元朝统治的活动中。在徐寿辉部他屡立战功，像朱元璋一样迅速崛起，实力不断壮大，是当时推翻蒙元统治的最重要力量之一。就在1360年的闰五月，陈友谅杀掉徐寿辉，自称皇帝，建国号汉，约张士诚夹攻朱元璋。

面对东有张士诚、西有陈友谅的巨大威胁，该如何应对？朱元璋军中有不同的看法，多数将领主张先易后难，即先打张士诚，再打陈友谅。谋士刘基（字伯温）的主张则与之相反，他认为张士诚生性怯弱，胸无大志，只求自保，不足为虑。陈友谅据长江上游，野心勃勃，实力最强，威胁也最大，如果先打张士诚，陈友谅肯定会乘虚进攻，或联手张士诚；如果先伐陈友谅，张士诚不一定敢轻举妄动，所以应该先打陈友谅。朱元璋采纳刘基的意见，把主力放在西线，在应天附近的龙江设伏，一举击败陈友谅的部众。此役战罢，朱元璋不仅取得了应天保卫战的胜利，还俘虏了二万多人，获战舰数百艘，一大批陈友谅的将领来降。借此机会，朱元璋继续用兵，复太平，下安庆，克信州。短短两年里，朱元璋占领龙兴（今江西南昌）、袁州、瑞州（今江西高安）、临江和吉安等地，实力大增。与陈友谅决战的时机到来了。这一时期，刘基的运筹帷幄、神机妙算不仅使同僚下属钦佩不已，也博得了朱元璋的信任与尊重。

至正二十三年（1363年）七八月间，陈友谅借朱元璋出兵解救被张士诚大将吕珍包围小明王和刘福通之际，倾其全力，以号称60万大军包围洪都（今江西南昌），朱元璋回师率20万大军救援。朱元璋判定，陈友谅得知援军将至，肯定会放弃洪都。他分派大将分别把守泾江口、南湖嘴，切断陈友谅的退路，再派兵把守武阳渡，防止陈友谅向西逃跑，准备把陈友谅的数十万水师困在鄱阳湖内，再伺机予以消灭。陈友谅听说朱元璋的大军已到，果然解洪都之围，率大军东出鄱阳湖，迎击朱元璋。就这样，双方对峙于鄱阳湖上。由于陈友谅的巨舰相连，机动性差，行动不便，朱元璋便使用火攻战术。陈友谅的弟弟友仁、友贵及平章陈普略均被烧死，战士死伤惨重，士气严重受挫。此时距陈友谅大军围困洪都以来已有多日，如今在湖区大战数日，将疲兵困，离崩溃的时日已经不远。于是，朱元璋派兵分守鄱阳湖各出口要道，切断陈友谅的退路，寻机将其消灭。就这样，陈友谅的数十万大军被死死地困于鄱阳湖内，粮食渐渐吃光，士气愈加低落，有军士陆续向朱元璋投降。八月二十八日，陈友谅冒死突围，混乱中，他竟然被大将郭英一箭射死。为期36天的鄱阳湖大战以朱元璋全胜结束。消灭了最强劲的对手，朱元璋统一江南也有了可靠的保障。

在元末的群雄当中，朱元璋笑到了最后，也可以说处于劣势的朱元璋战胜了强大的陈友谅。朱元璋取胜的关键，一是在天下大乱之际，他有大格局，有清醒的头脑，能够掌握局势，重点突破，先解决陈友谅，再应对张士诚；二是在分析形势时，能听取身边谋臣刘基和朱升等人的建议，知人善任，果断决策。此外，朱元璋早年贫苦的经历，对他在艰苦、困难的环境下如何应对复杂的局面，还是有积极的影响。

消灭陈友谅不久，朱元璋又攻下武昌，俘虏了陈友谅的儿子陈理。接着再挥师东进，于至正二十七年（1367年）九月攻破平江，灭掉张士诚，并迫使方国珍投降。至此，长江中下游这块全国最肥沃富饶、人口最稠密的地区，已尽归朱元璋所有。朱氏政权的建立已指日可待。