皇位继承成了女皇帝最棘手的问题。若以儿子为皇位继承人，“千秋万岁”之后，“大周”政权便不能维持下去；若让侄儿继位，保住了“大周”国号，自己的儿孙将沉沦。在武则天将皇位传子还是传侄举棋不定时，大臣纷纷上书，要求以李氏为皇太子，反对传位武氏。特别是宰相李昭德，力劝武则天“陛下身有天下，当传之子孙，为万代业，岂得以侄为嗣乎！”。圣历元年（公元698年）春，当武承嗣、武三思又营求皇太子位，并派人请求武则天，说“自古天子未有以异姓为嗣者”，遭宰相狄仁杰极力反对。《通鉴》记载：“武后谓仁杰：“朕梦大鹦鹉两翼皆折，何也？”狄仁杰回答：“武者，陛下姓也，两翼，二子也。陛下起二子，则两翼振矣。”并由此劝武则天召回庐陵王。”《旧唐书》记：“九月皇嗣李旦更是“数称疾不朝”，以绝食的办法坚决请求“逊位于庐陵王”，则天批准，立庐陵王为太子。”

古稀之年的武则天多由二男宠张易之、张昌宗侍侧。张昌宗是太宗朝宰相张行成的族孙，时年二十来岁，英俊潇洒，且精通音律，擅长歌词，吹拉弹唱，无所不晓。传说其肌体更是“通体雪艳，光美无瑕”，深得武则天欢喜。张易之比张昌宗大一两岁，也是美男子。二兄弟“皆傅粉施朱，衣锦绣服，俱承辟阳之宠。”可谓“一登龙门，声价十倍”，贵震天下。二兄弟依仗女皇之宠，飞扬跋扈，威慑朝野。

长安四年（公元704年）秋冬，武则天病卧长生殿，史载：“宰相不得见者累月，惟张易之、昌宗侍侧。”因此，“屡有人为飞书及榜其书通衢，云‘易之兄弟谋反’。”故神龙元年正月二十二日，武则天一手提拔的重臣张柬之等，在得到太子支持之后，以二张谋反为借口发动政变。先杀武则天宠臣二张，继而包围了武则天养病的住所，迫武则天传位。二十三日上午，武则天在无奈中同意太子李显监国，于是，张柬之以武皇口气，颁《命皇太子监国制》。张柬之的政变目的在废黩武则天。二十四日，武则天终于传位于皇太子，二十五日，太子李显复位于通天宫。这宣告了武则天政治生涯的终结，也是“大周”政权的覆灭。

张柬之政变之后，武则天还活了300天，这是她有生以来最痛苦的时期。年老多病，又遇宫廷政变，史载其“形容赢悴”。神龙元年正月二十七日，中宗曾率百官到上阳宫，尊武则天为“则天大圣皇帝”。十一月二十六日，寿终上阳宫仙居殿，终年82岁。临终留下一份“遗制”，原文没有流传下来，但据史家所记，主要内容有：去帝号，称则天大圣皇后；归葬乾陵；准王皇后、萧淑妃、褚遂良等人的子孙复业。神龙二年（公元706年）正月二十一日，唐中宗“护则天灵驾还京”。武则天以“则天大圣皇后”的身份葬入乾陵，最终长眠于唐高宗的“御床”之左。后人于乾陵为她立了一块“无字碑”。