皇位繼承成了女皇帝最棘手的問題。若以兒子為皇位繼承人，「千秋萬歲」之後，「大周」政權便不能維持下去；若讓侄兒繼位，保住了「大周」國號，自己的兒孫將沉淪。在武則天將皇位傳子還是傳侄舉棋不定時，大臣紛紛上書，要求以李氏為皇太子，反對傳位武氏。特別是宰相李昭德，力勸武則天「陛下身有天下，當傳之子孫，為萬代業，豈得以侄為嗣乎！」。聖歷元年（公元698年）春，當武承嗣、武三思又營求皇太子位，並派人請求武則天，說「自古天子未有以異姓為嗣者」，遭宰相狄仁傑極力反對。《通鑑》記載：「武后謂仁傑：『朕夢大鸚鵡兩翼皆折，何也？』狄仁傑回答：『武者，陛下姓也，兩翼，二子也。陛下起二子，則兩翼振矣。』並由此勸武則天召回廬陵王。」《舊唐書》記：「九月皇嗣李旦更是『數稱疾不朝』，以絕食的辦法堅決請求『遜位於廬陵王』，則天批准，立廬陵王為太子。」

古稀之年的武則天多由二男寵張易之、張昌宗侍側。張昌宗是太宗朝宰相張行成的族孫，時年二十來歲，英俊瀟灑，且精通音律，擅長歌詞，吹拉彈唱，無所不曉。傳說其肌體更是「通體雪豔，光美無瑕」，深得武則天歡喜。張易之比張昌宗大一兩歲，也是美男子。二兄弟「皆傅粉施朱，衣錦繡服，俱承辟陽之寵。」可謂「一登龍門，聲價十倍」，貴震天下。二兄弟依仗女皇之寵，飛揚跋扈，威懾朝野。

長安四年（公元704年）秋冬，武則天病臥長生殿，史載：「宰相不得見者累月，惟張易之、昌宗侍側。」因此，「屢有人為飛書及榜其書通衢，云『易之兄弟謀反』。」故神龍元年正月二十二日，武則天一手提拔的重臣張柬之等，在得到太子支持之後，以二張謀反為藉口發動政變。先殺武則天寵臣二張，繼而包圍了武則天養病的住所，迫武則天傳位。二十三日上午，武則天在無奈中同意太子李顯監國，於是，張柬之以武皇口氣，頒《命皇太子監國制》。張柬之的政變目的在廢黷武則天。二十四日，武則天終於傳位於皇太子，二十五日，太子李顯復位於通天宮。這宣告了武則天政治生涯的終結，也是「大周」政權的覆滅。

張柬之政變之後，武則天還活了300天，這是她有生以來最痛苦的時期。年老多病，又遇宮廷政變，史載其「形容贏悴」。神龍元年正月二十七日，中宗曾率百官到上陽宮，尊武則天為「則天大聖皇帝」。十一月二十六日，壽終上陽宮仙居殿，終年82歲。臨終留下一份「遺制」，原文沒有流傳下來，但據史家所記，主要內容有：去帝號，稱則天大聖皇后；歸葬乾陵；准王皇后、蕭淑妃、褚遂良等人的子孫復業。神龍二年（公元706年）正月二十一日，唐中宗「護則天靈駕還京」。武則天以「則天大聖皇后」的身份葬入乾陵，最終長眠於唐高宗的「御床」之左。後人於乾陵為她立了一塊「無字碑」。