万历二十八年（1600年）夏至，51岁的汤显祖在故乡临川完成了《南柯记》。《南柯记》取材于唐人李公佐传奇小说《南柯太守传》。叙写淳于棼年近三十，功不成，婚不就，常饮酒遣闷。某日醉后，梦中进入大槐安国，被国王招为驸马，并封为南柯郡太守，政绩卓著，深得民心，前后二十余年。公主死后，淳于棼还朝拜相，其门若市，其势如炎，结果纵欲堕落。右相段功对淳于棼大为疑忌，借星变上书，将淳于棼遣归。淳于棼梦醒觉悟，情尽成佛。

《南柯记》的出现似乎很突然，因为它标志着作者从对真情与梦境的讴歌转向对二者的忏悔。汤显祖在自己的追求和希望破灭之后用传统的实践理性来检验自己的平生业绩时，便不能不从失败中品尝到一种手植苦果的辛酸。可以说，《南柯记》正是他这种自我批判的痛苦情绪的反映，是一个产生于自我克服要求的心理悲剧。《南柯记》中许多情节隐含了现实生活的内容，如“做老婆官”的官场裙带恶习，《大明律》沦为捞钱工具，地方官吏贪赃枉法，统治集团互相倾轧等，都为批判明代社会现实之笔墨。此剧作于汤显祖弃官返乡后的第三年，其创作背景流露出作者追求理想政治失败后沉重的幻灭之感。汤显祖一生思想虽然有矛盾，但主导方面始终是面向现实的，自然包括《南柯记》。尽管小说《南柯太守传》的原意是“贵极禄位，权倾国都。达人视此，蚁聚何殊”，汤显祖自己也点题曰：“不须看尽鱼龙戏，浮世纷纷蚁子群”，并借佛法因缘说教，比拟虚幻人生。

《南柯记》杂有比较浓厚的“万事无常”、“诸色皆空”的虚无主义思想和消极的出世思想，无疑与汤显祖政治上极度失意，又有丧子之痛密切相关。加上自己体弱多病，自然不免日渐颓唐，所以，佛、道两家思想对他的影响也愈来愈大了。他自云：“余宦游倦，而禅寂意多，渐致枯槁。”他苦闷于无法解决现实矛盾，便向宗教寻求慰藉和解脱，故在剧作中，有诸多冗长的宗教描写。在《南柯记》中，汤显祖一开始就把矛头指向情欲本身。如果说淳于棼因为自己的现实要求被压抑，导致他变成蚁类的一员，从而反映了一种异化，那么，他不甘室中空虚，与姨妹等群交同寝，则表示着一种更深的异化。前者是人的感性存在的丧失，后者则是意味着人的精神上的完全堕落。而之所以产生这种异化，在作者看来，就是因为情欲（矫情）的泛滥。在这基础上产生的梦境，也就必然变成了人生价值粉碎的象征。