葡萄牙人是在歐洲歷史上稱為「大發現時代」（1400—1600年）來到中國。他們是第一批從海上抵華的歐洲人。在此之前，中國和外界的聯繫，主要是藩屬關係，但葡萄牙人並非明朝的朝貢國，明朝視之為荒服遠人，難以被恩准加入正規的外貿制度，即史家所稱的「朝貢貿易」體系，其次葡人的興趣只是做貿易，而不是像明朝的一些藩國那樣進貢表示臣服。其實明代官員在十六世紀末已經逐步確定了涉外方向。他們一方面肯定海上對外貿易是有利可圖，可以允許；一方面又認定有效的海岸防衞，防止西方人與內地不良分子勾結是必要的。所以明朝的廣東官員自1550年代開始，在朝貢貿易制度之外，與葡萄牙人進行等價貿易。而澳門則被選中為貿易的地點，因為澳門三面臨海，又與大陸的香山縣地區相連，既方便外國船隻靠岸，又容易通往廣州，再者，亦方便設立有效的防禦措施，防止外國人突入內地。

在征服了果阿（1510年）、馬六甲（1511年）和霍爾木茲（1515年）這些重要的近東商業中心之後，葡人開始東進。第一個到達中國海岸的葡萄牙人，大概是歐維士（Jorge Alvares）。根據記載他於1513年到達中國。三年之後，由船長安德福（Fernao Peres de Andrade）率領的葡萄牙人航行抵達廣州。1520年，使者皮利士（Tome Pires）到了北京進覲。這兩次到訪是希望得到明朝皇帝御准建立正規的貿易關係。然而情況並不如葡萄牙人想像中那麼容易。

葡萄牙人如何入住澳門的細節，目前仍缺乏資料說明，但根據中國方面的記載，在1553年，葡萄牙人以海難為藉口，要求廣東當局允許他們在澳門上岸，晾乾被海水浸透的商品，得到海道副使汪柏的批准，這應該是葡人首次在澳門停留的因由。而葡文資料則認為葡人是在1555至1557年開始登岸入住澳門。

澳門建立一個周密的防禦機制，監管和控制西方商船和商人。這套細緻的管理外貿兼監視防衞葡人的機制，包括建築關閘以控制華夷的出入，屯重兵以防夷人入侵，設專官管理澳門一切華夷事務，以及制訂規例控制夷商兼防範內奸等措施。在這個方案下，澳門成為中國唯一從未關閉過的對外開放的視窗或通道。在這個經濟互惠互利的方案下，葡人從一開始就有了發展自治社區的條件。澳門議事會（SENADO）（其後稱議事公局，即今市政廳）成立於1580年代，成為澳葡的內部管治機構，實際操縱着澳葡日常的政治、財政、社會秩序及治安。但澳門的地位仍有別於英人管治的香港，因為香港是正式割讓給英國的，但葡萄牙承諾「未經大清國首肯」，「永不得將澳門讓予他國」。葡萄牙共和國於1911年建立後，一直將澳門當作葡國海外屬土，到了1974年葡萄牙「四‧二五」革命成功推翻獨裁統治，建立民主政制，推行非殖民化政策，才於1976年2月17日通過《澳門組織章程》，不再將澳門看成殖民地或海外省，承認澳門是葡管中國領土。

收回澳門是中國人民和歷屆中國政府的願望。鄧小平提出「一國兩制」的方針，為解決澳門問題指明了方向。中葡雙方代表於1987年3月在北京舉行的第四輪有關澳門問題的會議上，達成協議。1987年4月13日，中葡兩個政府簽署了關於澳門問題的《中葡聯合聲明》，確定中華人民共和國政府於1999年12月20日對澳門恢復行使主權，圓滿地解決了中葡兩國之間的歷史遺留問題。在1988年1月雙方互換批准書，《中葡聯合聲明》正式生效，澳門隨即進入過渡期。在過渡期內，須解決三大重要問題：公務員木地化，法律當地語系化和中文的官方地位。其中以後者較少爭議性，在1991年12月葡政府已通過法律，讓中文正式享有官方地位，與葡文同樣具法律效力。落實公務員當地語系化，是確保澳門政府政制銜接最關鍵的一步，也是過渡期工作的重點。基本上中葡雙方在當地語系化問題，早已達到某種政治共識，只是在技術性問題上，仍存有分歧。當時，一種主張是當地語系化要符合人口種族比例，即要大力提拔本地華人公務員到政府中上層，逐步取代一直來自葡國的外聘人員佔據的高層職位。另一主張是當地語系化不應分種族，只要合資格的公務員是在澳門出生或紮根的，都是當地語系化的對象。這一場費時失事的概念性爭論，終於在1993年，澳督韋奇立發出政策指導性重要文件《行政木地化問題備忘錄》後結束。1996年10月澳門首批三名本地司法官就職，標誌着澳門司法當地語系化的開始。

1993年3月31日，八屆全國人大第一次會議審議通過了《中華人民共和國澳門特別行政區基本法》。會議上同時通過了全國人大關於澳門特別行政區第一屆政府、立法會和司法機關產生辦法的決定。根據該決定，全國人大設立了澳門特別行政區籌備委員會。籌委會由內地委員和不少於50%的澳門委員組成。1998年4月29日，九屆全國人大常委會第二次會議通過了澳門特別行政區籌委組成人員名單。籌委會一共舉行了四十五次小組會議，九次全體會議，對籌組澳門特別行政區的一系列具體問題進行了深入的討論和研究，通過了二十多個有關的決定、辦法、建議和意見。較重要的是組成了澳門特別行政區第一屆政府推選委員會。推委會由二百名澳門永久性居民組成。1999年5月15日，推委會根據基本法和全國人大的有關決定，在澳門以無記名投票的方式選舉何厚鏵為澳門特別行政區第一任行政長官人選。1999年12月20日，四百五十年糾纏不清的澳門問題終畫上句號，葡萄牙正式把澳門歸還中國。