在十六世紀，葡萄牙人積極在亞洲探索和開拓貿易市場，而獲利豐厚的中國市場成為他們尋找貿易的對象。雖然雙方接觸時有不少衝突，但中國官員在1553年與葡萄牙人商議後允許進行貿易，1557年讓他們入居澳門，標誌了澳門開埠。

儘管澳門是中國南部一處彈丸之地，卻是明朝海禁下少數開放的港口，加上透過葡萄牙人的貿易航線，使澳門成為中國連接世界各地的門戶。瓷器、茶葉和絲綢等中國貨物，經澳門出口至日本、東南亞、印度、非洲、歐洲及美洲，並從貿易中換取中國國內稀缺的白銀。

伴隨季風而來的歐洲商船抵達澳門後，不但促成物產交換，也把宗教和文化帶到中國，使澳門成為中西文化交流的橋頭堡。在十六世紀時，天主教傳教士抵達澳門進入中國傳教，他們把西方科技和知識帶到中國，亦把中國的學術著作和資訊傳到歐洲。澳門不但是遠東的傳教中心，也在「西學東漸」和「東學西漸」上擔當交流平台的角色。

在這樣的背景下，澳門從一片荒蕪之地，漸漸發展成為一座華洋雜處的城市。明清朝廷為了管理澳門城，派遣官員和頒佈法令，以便管理洋人及處理華洋之間的糾紛。華人和洋人在澳門城內共同生活，當中既有爭端也有合作，形成華洋共存的獨特城市面貌。