进入二十世纪，简牍出土和以往大有不同，可说是近代简牍出土史上的转捩点。以往出土的简牍属偶然性质，而近代简牍出土是在科学方法下，有目标的发掘。出土的简牍数量不仅比以往多，而且保存也比较完善，只是由于近代中国简牍的出土是和欧洲的“探险家”活动密不可分，因而简牍刚出土就被运到海外，至今仍流散于多国的博物馆内。

英籍匈牙利人斯坦因（Marc Aurel Stein），是第一个外国探险家在中国西北发现简牍。他于1900-1916年间，先后三次前往中亚及中国西部探险和考察，从中掠走大批珍贵的历史文物。1901年1月18日，斯坦因在新疆塔克拉玛干沙漠发现丹丹乌里克遗址后，向已荒废的尼雅古城进发。1月22日，斯坦因从西面进入尼雅，一名队员偶然从看热闹的村民手中，发现有文字的木牍，精通梵文和印度俗语的斯坦因马上认出，这是用佉卢文字母书写的印度西北俗语文书。1月29日，斯坦因等人到达尼雅遗迹，并在该处停留两周，期间出土四十余枚汉文简牍及五百余枚佉卢文木牍。

佉卢文是古代印度的一种文字，早时通行于古代印度西北部和阿富汗地区，随着中西文化交流，公元前后几十年间开始传入中国新疆一带，公元三世纪后半叶，甚至成为和阗、鄯善（即楼兰）地区的流行文字。根据斯坦因发现的汉文简牍，有晋武帝泰始五年（公元269年）的年号推测，这遗址至少荒废一千六百多年。2月13日，斯坦因离开尼雅返回英国。他第一次中亚探险后，将所获的文书委托法国汉学家沙畹（Emmanuel-èdouard Chavannes ）研究。沙畹于1905年首先在杂志发表研究成果，至1907年再发表《丹丹乌里‧克雅、安迪尔发现的汉文文书》一文，正式公布斯坦因所发现的文书。

1906年4月，斯坦因开始第二次中亚探险。翌年2月，他又到敦煌考察，在疏勒河流域汉长城遗址中发现大批汉文木简和一些粟特文（Sogdian）、佉卢文、婆罗谜文（Brahmi）的文书。其后他到了敦煌莫高窟，从看管者王道士手中骗走大批敦煌遗书。这次考察，斯坦因获得汉晋简牍数百枚。1913年，沙畹根据这些汉文简牍及其他资料写成《斯坦因在东土耳斯坦沙漠中所获汉文文书》，公布斯坦因第二次探险所获的简牍和文书。

1913年，斯坦因开始第三次中亚探险。1914年，他沿丝绸之路南道重访楼兰和敦煌，在敦煌汉代遗址中，获得木牍150枚，及至1930年2月，中国与瑞典合组成中国西北科学探险考察团，中方团员黄文弼于同年4月，在罗布泊沙漠北岸的一个汉代烽燧亭遗址，发现汉文木简71枚，其中有西汉宣帝汉黄龙、元延年号，迄今约二千年。他又在额济纳河一个古堡中发现汉代竹简数枚，在距吐鲁番城西20里的交河城雅尔岩，发现木牍数枚。1948年黄文弼出版《罗布淖尔考古记》一书，详细说明考察情况，发表71枚汉简的内容文字。

在同一考察团内，瑞典籍团员贝格曼，在额济纳河流域的居延（汉代张掖郡辖下）旧地，发掘出土过万枚汉简，这是1949年前出土汉简最多的一次。根据这批汉简出土地，所以这批汉简就以“居延汉简”而闻名中外。这批汉简于1931年5月底运返北京，由北京大学教授刘半农、马衡研究，傅振伦、傅明德协助整理。至1935年改由年轻学者向达、劳干、贺昌群、余逊主理。1937年抗战爆发，中断了汉简的整理工作。“居延汉简”由沈仲章几经转折，从天津经海路运到香港大学图书馆，而沈仲章将简牍拍照、剪贴、编号、排版、编写索引。1941年太平洋战争爆发，香港沦陷，居延汉简又转辗运到美国国会图书馆。

1943年，劳干根据其个人所藏的汉简照片副本，在四川整理出版《居延汉简考释》及《居延汉简考证》。这两书在当时的条件限制下均未能附简牍照片。及至1957年，劳干在台湾出版的《居延汉简》图版三部才有部分简牍照片。另外，由中国社会科学院考古研究所于1957年，出版《居延汉简甲编》也附有部分简牍照片。

“居延汉简”比较完整的资料是在1980年，由中国社会科学院考古研究所编的《居延汉简甲、乙编》一书。这批简牍本身于抗战胜利后，经由当时旅居美国的著名学者胡适，向美国国会图书馆要求取回，经十余年交涉，美方才把居延汉简归还，现藏台北市南港中央研究院历史语言研究所之内。