汤显祖（1550-1616年）与李贽可说交往不多，他之所以认识李贽，是透过阅读《焚书》，虽然两人很少见面，但志趣相投。可以说，汤显祖一生受三个人影响最大，分别是罗汝芳、达观和尚以及李贽。李贽的哲学思想、文学思想及政治思想，对汤显祖影响很大，他在创作中追求的“情至说”，很大度程是受李贽的“童心说”所影响。

李贽的《焚书》是于万历十八年（1590年）在湖北麻城出版。当时汤显祖正在南京礼部祠祭主事任上，他得悉《焚书》出版，便写信给出任苏州知府的友人石昆玉，要求他把李贽的书寄来。石昆玉是湖北黄梅人，黄梅位处麻城隔邻，汤显祖因此要求他帮忙寄书。据汤显祖写给石昆玉的〈寄石楚阳苏州〉信中载：“有李百泉先生者，见其《焚书》，畸人也。肯为求其书寄我骀荡否？”（《汤显祖集》卷四十四〈玉茗堂尺牍之一〉）

其实汤显祖与李贽的交往，远不如与罗汝芳、达观和尚的密切，但在汤显祖心目中，李贽的地位不在罗汝芳、达观之下，而且在汤显祖看来，李贽的思想“如获美剑”，更有锋芒，说明李贽对汤显祖的思想影响相当深刻。汤显祖后来创作的“临川四梦”，尤其是杰作《牡丹亭》中所塑造的执着追求爱情和幸福的美丽少女杜丽娘的形象，正是对李贽“童心说”的生动而具体的艺术表现；剧作所赋予杜丽娘的反对传统婚姻制度、追求恋爱自由的精神，正是李贽反传统礼教和伪道学的艺术再现。

据《临川县志》卷十及徐朔方先生〈晚明曲家年谱‧汤显祖年谱〉记载，万历二十七年（1599年），即《牡丹亭》问世后一年，李贽往临川造访汤显祖，面晤于城东正觉寺。汤显祖很羡慕友人袁宏道与李贽有很深的交往，曾作《读〈锦帆集〉怀卓老》云：

“世事玲珑说不周，慧心人远碧湘流。都将舌上青莲子，摘与公安袁六休。”袁宏道（即袁六休）曾师事李贽，李贽的激进思想影响了袁宏道“性灵说”文学主张的形成，也为公安派的文学活动奠定基础。汤显祖在赞誉袁氏诗文成就的同时，对李贽反传统的文学思想表示由衷敬仰。

万历三十年（1602年）三月，汤显祖在家中听到李贽狱中自杀的噩耗，不胜悲愤，遂作〈叹卓老〉诗以哀之。诗云：

自是精灵爱出家，钵头何必向京华？

知教笑舞临刀杖，烂醉诸天雨杂花。

汤显祖尊敬与崇拜李贽，他写“笑舞临刀杖”的诗句，简约而准确地凸显出李贽的不妥协精神和性格特点。李贽去世后，在明王朝严禁李贽著作流行的情况下，民间学者仍然坚持编辑、评点、刊刻李贽的著作。汤显祖为《李氏全书》作总序，盛赞李贽的著作“传世可，济世可，经世可，应世可，训世可，即骇世亦无不可。”（《李氏全书序》）对文化专制表示强烈抗议，对李贽著作的流传起了重要的作用。