萬曆二十八年（1600年）夏至，51歲的湯顯祖在故鄉臨川完成了《南柯記》。《南柯記》取材於唐人李公佐傳奇小說《南柯太守傳》。敍寫淳于棼年近三十，功不成，婚不就，常飲酒遣悶。某日醉後，夢中進入大槐安國，被國王招為駙馬，並封為南柯郡太守，政績卓著，深得民心，前後二十餘年。公主死後，淳于棼還朝拜相，其門若市，其勢如炎，結果縱欲墮落。右相段功對淳于棼大為疑忌，借星變上書，將淳于棼遣歸。淳于棼夢醒覺悟，情盡成佛。

《南柯記》的出現似乎很突然，因為它標誌着作者從對真情與夢境的謳歌轉向對二者的懺悔。湯顯祖在自己的追求和希望破滅之後用傳統的實踐理性來檢驗自己的平生業績時，便不能不從失敗中品嘗到一種手植苦果的辛酸。可以說，《南柯記》正是他這種自我批判的痛苦情緒的反映，是一個產生於自我克服要求的心理悲劇。《南柯記》中許多情節隱含了現實生活的內容，如「做老婆官」的官場裙帶惡習，《大明律》淪為撈錢工具，地方官吏貪贓枉法，統治集團互相傾軋等，都為批判明代社會現實之筆墨。此劇作於湯顯祖棄官返鄉後的第三年，其創作背景流露出作者追求理想政治失敗後沉重的幻滅之感。湯顯祖一生思想雖然有矛盾，但主導方面始終是面向現實的，自然包括《南柯記》。儘管小說《南柯太守傳》的原意是「貴極祿位，權傾國都。達人視此，蟻聚何殊」，湯顯祖自己也點題曰：「不須看盡魚龍戲，浮世紛紛蟻子群」，並借佛法因緣說教，比擬虛幻人生。

《南柯記》雜有比較濃厚的「萬事無常」、「諸色皆空」的虛無主義思想和消極的出世思想，無疑與湯顯祖政治上極度失意，又有喪子之痛密切相關。加上自己體弱多病，自然不免日漸頹唐，所以，佛、道兩家思想對他的影響也愈來愈大了。他自云：「余宦遊倦，而禪寂意多，漸致枯槁。」他苦悶於無法解決現實矛盾，便向宗教尋求慰藉和解脫，故在劇作中，有諸多冗長的宗教描寫。在《南柯記》中，湯顯祖一開始就把矛頭指向情欲本身。如果說淳于棼因為自己的現實要求被壓抑，導致他變成蟻類的一員，從而反映了一種異化，那麼，他不甘室中空虛，與姨妹等群交同寢，則表示着一種更深的異化。前者是人的感性存在的喪失，後者則是意味着人的精神上的完全墮落。而之所以產生這種異化，在作者看來，就是因為情欲（矯情）的氾濫。在這基礎上產生的夢境，也就必然變成了人生價值粉碎的象徵。